一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰临床核查研究者所的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（另行）来顺利启动疗法顺利启动了系统综述，文章撰写在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人杀于前列腺癌，其肾癌仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年穴居部将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年穴居部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，切除术仍是疗法的基石，但也许改进术式，仅仅采用切除术都不太可能进一步提颇高穴居部将，必须借助来顺利启动疗法方法。

系统靶向疗法和免疫系统疗法已被得出结论有效，研究者者解析了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除前列腺癌的具体 II/III 期临床次测试，以评估（另行）来顺利启动疗法对自愿连续性前列腺癌的。

来顺利启动疗法

来顺利启动疗法的临床次测试主要比较大在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居部将 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，之外临床次测试针对自愿连续性 II 期病患或 IV 期病患。疗法方式仅限于外用生素、免疫系统疗法、干扰素、外用病毒、外用 CTLA-4 基因、外用 PD-1 基因、BRAF 和 MEK 类似物（详见绘出 1）。

绘出 1 前列腺癌系统疗法的发展

1． 外用生素

尽管反不宜部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移连续性前列腺癌的标准疗法方案，里位穴居为 5.6～11 月底。由于既往研究者样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 免疫系统疗法

免疫系统疗法是通过抑制病患免疫系统系统、减慢免疫系统不宜答来对外用癌症，不宜用前景较佳。由于前列腺癌是免疫系统原连续性最弱的癌症之一，近数十年该领域研究者为广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被首肯用做来顺利启动疗法，2011 年开始免疫系统原位类似物迅速兴起，这些免疫系统疗法有格外颇高的反不宜部将、格外长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 干扰素

IFNa 疗法更早前列腺癌的效果并未受益得出结论，FDA 首肯 IFNa 用做来顺利启动疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 次测试（RCT），该次测试看出颇高静脉注射 IFNa 需加长无病情恶化穴居（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对较大（n = 280）且研究者看出类固醇致癌较强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能得出结论 IFNa 能加长远期无转移穴居（DMFS）和 OS。

该类固醇普遍存在质疑的另一个可能就是其相当严重的致癌发挥作用相当严重降低了病患的穴居准确连续性。未来研究者不宜致力于辨认受益于 IFN 疗法的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的疗法。以外发现选择性（IFN-a-2b）只不过能加长 IIb/III-N1 期和病变型号病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利启动或已启动的自愿连续性前列腺癌来顺利启动疗法的 III 期临床次测试

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b相符合仔细观察连续性研究者站起OS, RFS, QoL, 致癌形如态R启动时长20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹唑

相符合1年颇高静脉注射重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 致癌

形如态

C

启动时长

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹唑

相符合

安慰剂

站起

OS, RFS, QoL, 致癌

形如态

F

启动时长

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母唑

相符合

1 年颇高静脉注射重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 致癌

形如态

R

启动时长

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母唑

相符合

安慰剂

站起

OS, RFS

形如态

R

启动时长

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹唑和安慰剂比如说纳武唑

相符合

1 年纳武唑和安慰剂比如说伊匹唑

站起

OS, RFS

形如态

C

启动时长

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

相符合

安慰剂

站起

OS, RFS, QoL, 兼容连续性

形如态

C

启动时长

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处理事件

1 年远超其里心尼或曲美替尼

相符合

安慰剂

站起

OS, RFS, 兼容连续性

形如态

C

启动时长

2018

#

R-不宜征，C-重新启动，F-启动，PEG-选择性化，IFN-干扰素，

OS-总穴居，RFS-无病情恶化穴居，QoL-穴居疗法

2) 外用病毒

前列腺癌外用病毒可可借持续连续性的免疫系统反不宜以阻止转移。前列腺癌细胞膜表远超不尽相同的具体外用体，最理想的外用病毒是能包含所有具体外用体仅供外用体递呈细胞膜（APC）辨认并可借充分的免疫系统不宜答。早期外用体异质连续性和可借的免疫系统抑制相对较弱，此时外用病毒可能格外好地发挥发挥作用。

透过自体细胞膜归因于的外用病毒是典型号的个体外用生素法，但氢化这些外用病毒用时很长，这给同种异体外用病毒的不宜用留下了空间。既往临床次测试看出以外的同种异体外用病毒的欠佳，有些甚至可能有害，而自体外用病毒前景较佳，2014 年 Wilgenhof 等透过自体棒状形如细胞膜（DC）疗法 III/IV 期术后病患，6.4 年里位随访期下一场有 1/3 病患无病穴居且超过 50% 的病患存活。

3) 外用 CTLA-4 基因

细胞膜致癌 T 细胞膜具体外用体 4（CTLA-4）是免疫系统原位受体类似物，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞膜功能，进而弱化病患自身的免疫系统反不宜。伊匹唑可以阻断 CTLA-4 发挥作用，促进 T 细胞膜诱导和增殖。临床医师需疑心伊匹唑的副发挥作用，最常见于的不好反不宜仅限于消化不良、细菌性、内分泌系统副反不宜（如垂体机能减退、甲形如腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹唑显著提颇高 III-IV 期病患里位 OS，28.5% 的病患结核病受益了管控。因此欧洲各国药品管理委员会（EMA）于 2011 年首肯伊匹唑用做 III 和 IV 期不可切除前列腺癌病患的疗法。以外有数项临床次测试仍在顺利启动，以研究者相异静脉注射伊匹唑针对相异已确定病患的。

4) 外用 PD-1 基因

程序连续性杀亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜凹凸不平的 T 细胞膜共抑制受体。正常该组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后需抑制过度的免疫系统不宜答，维持免疫系统耐受。前列腺癌细胞膜表远超 PD-L1 需抑制 T 细胞膜诱导和增殖，外用 PD-1 基因需阻断这一发挥作用。

相比伊匹唑，外用 PD-1 基因的副发挥作用较少发生但致癌十分，主要的副发挥作用仅限于消化不良、细菌性、胃癌甚至肝衰竭、内分泌结核病、肾炎、肾功能减退以及肿胀、瘙痒症等皮肤致癌反不宜。

2015 年 EMA 首肯外用 PD-1 基因纳武唑和帕母唑用做疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 首肯联合不宜用纳武唑和伊匹唑疗法更早前列腺癌。研究者得出结论纳武唑显著提颇高 BRAF 野生型号病患的 OS 和 PFS，随后研究课题开展了数项具体临床次测试非常外用 PD-1 基因与外用 CTLA-4 基因或 IFNa 的，以及外用 PD-1 基因用做可切除更早前列腺癌病患的，以外次测试仍在顺利启动。

5) BRAF 和 MEK 类似物

共约 50% 的前列腺癌病患普遍存在 BRAF 基因，基因与日照有关。抑制的苏氨酸嘌呤 BRAF 通过抑制丝裂原诱导蛋白嘌呤（MAPK）通路在细胞膜增殖里发挥关键发挥作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸嘌呤。

研究者看出 BRAF 类似物威罗菲尼和远超其里心尼需诱发 III-IV 期 BRAF 基因的病患归因于强烈的不宜答，但 6～8 月底后病患会出现耐药连续性和结核病实质连续性，这种耐药连续性之外是由于 BRAF 再行抑制或 MEK 基因（详见绘出 2）。

联合不宜用 BRAF 类似物和 MEK 类似物需加长 PFS 和 OS，上升反不宜部将。常见于的类固醇副反不宜仅限于关节痛、疲劳、脱发、恶心和消化不良，BRAF 类似物还能诱发肤损害，如肿胀、光敏、过度角化，甚至皮肤。

绘出 2 BRAF 类似物发生耐药连续性的法则

另行来顺利启动疗法

另行来顺利启动疗法不仅能改善实体的预后，还能提颇高切除术切除部将和均匀分布管控部将，其需通过监测反不宜和术后病理顺利启动评估，对另行来顺利启动疗法不不宜答的病患可以换用格外更好的处理事件。自愿连续性前列腺癌的另行来顺利启动疗法还处在早期阶段，以免疫系统疗法为主，仅限于干扰素、外用 CTLA-4 基因、外用 PD-1 基因、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，具体临床次测试仍在顺利启动里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯用做疗法更早前列腺癌。T-VEC 需在细胞膜里复制并刺激这些细胞膜归因于炎症膜-巨噬细胞膜平野刺激因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被无罪释放。）

小结

（另行）来顺利启动疗法在更早前列腺癌的较佳引起了为广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期临床次测试的验证结果，鉴于前期次测试仔细观察到的不好重大事件相当严重影响病患生活准确连续性，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要非常重视穴居准确连续性的评估。

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编辑： 汪宇慧